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記住這些要點,診治自身免疫性癲癇沒那么難


       癲癇病因復雜多樣,越來越多的研究支持部分癲癇,尤其是耐藥性癲癇(DRE)可能是一種自身免疫性癲癇(AE)。AE是一種可控、可治、可防性的疾病,早期的免疫調節治療可能有效。


臨床特征


       20%的癲癇患者至少與一種自身免疫性疾病共病;然而AE的發病率仍屬未知。推測在普通癲癇人群中,10%~20%為AE患者。AE以女性多見,可累及從幼兒至老年人的所有人群,但青春期-育齡期高發,且發病年齡越早,癥狀越重,病程越長,預后越差。


AE的共同臨床特征


       AE發病前常有病毒感染:感染部分表現為“復發性”病毒性腦炎的特點。此外,部分“復發”患者即使經過合理規范的抗病毒治療后仍然無效。前驅病毒感染,尤其是CNS感染可能是介導癲癇相關自身抗體或免疫反應的觸發因素。


       AE是成人新發癲癇特別是顳葉癲癇的常見病因:研究發現,40%的常規檢查未能夠明確其病因,且多數對現有的抗癲癇藥物(AEDs)耐藥;近20年來陸續在此類人群中發現相關抗神經元抗體,并進一步證實其與癲癇發作的相關性,早期免疫治療對該類患者有效。對于成人新發的癲癇,特別是顳葉癲癇患者進行病因評估時,應考慮AE可能。


       癲癇持續狀態(SE)是AE常見的首發癥狀:SE甚至新發難治性SE(NORSE)、非驚厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。NORSE指既往無癲癇病史的健康成年人初次癲癇發作就表現為SE,盡管給予恰當的治療,仍持續24 h以上的一種SE,以青年女性居多。研究表明,抗體介導的自身免疫性腦組織炎癥反應是導致NORSE的最常見病因。


       AE發作形式多樣:與一般癲癇患者發作的刻板性不同,AE多種發作類型并存,發作形式多變。


       AE常對AEDs耐藥:AE對現有AEDs存在抵抗,且易發生藥物過敏,甚至出現嚴重皮疹,而免疫調節治療有效。目前尚不明確在DRE患者中,AE占多大比例,但有研究顯示,超過67%的經過多種AEDs治療且療效欠佳的癲癇患者,在經過免疫治療后取得了較好的療效。


       其他:AE患者本人或其1級親屬中,常患有自身免疫性疾病或者腫瘤。除癲癇發作外,AE患者常伴有認知減退、精神障礙、運動障礙、自主神經功能紊亂、視神經/脊髓病變、肌無力、腦干-小腦變性等綜合征,其中每種自身抗體均有其較為突出的臨床特征。


神經元表面抗體陽性AE


       抗NMDAR陽性AE:癲癇發作頻繁,易出現運動障礙,多表現為眼、口周以及手的不自主運動,自主神經功能紊亂等,合并中樞性低通氣、呼吸衰竭,癥狀較重,需要氣管插管、呼吸機輔助呼吸,病程較長。10%~45%的患者可合并卵巢畸胎瘤,血清雌激素水平顯著升高,腦脊液抗體滴度往往高于血清抗體滴度,以青年女性多見。


       LGll抗體陽性AE:面部-上肢的不自主運動樣癲癇發作,表現為短暫的、陣攣樣的固定模式的發作,往往累及一側四肢及同側面部,每日可發作數十次。此外,常出現快速進展性癡呆、快速眼動睡眠行為障礙,60%的患者合并頑固性低鈉血癥和陣發性心動過緩,且多先于AE 2個月出現,嚴重程度足以讓患者使用心臟起搏器治療;少見合并腫瘤(低于10%),主要為胸腺瘤。對免疫調節治療及對癥治療有效,預后較好。


       AMPA受體陽性AE:主要表現為邊緣葉癲癇,精神癥狀顯著尤其伴有攻擊行為(甚至可以此唯一臨床表現),約70%的患者可以合并腫瘤,常見腫瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌;MRI常顯示雙側顳葉病變,但部分以孤立性精神障礙為表現的患者MRI及腦脊液均可為陰性。此外,抗AMPA受體陽性AE與其他抗體共同出現的概率較高。


       抗GABA受體抗體陽性AE:主要表現為邊緣葉癲癇,癲癇發作頻繁,還可出現意識模糊、斜視性眼肌痙攣、舞蹈癥、共濟失調等,約50%可合并腫瘤,常見為肺癌和神經內分泌腫瘤。


       抗Caspr2受體陽性AE:除癲癇外,主要表現為Morvan綜合征(抽搐、疼痛、多汗、體重下降、周期性幻覺及嚴重睡眠缺失)和神經性肌強直,被稱為抗Caspr2抗體陽性臨床三聯征。目前臨床對這種發作性肌強直與癲癇有時還難以鑒別,此類患者可合并腫瘤,主要為胸腺瘤。


神經細胞內抗體陽性AE


       與細胞膜抗體AE相比,此類癲癇患者的臨床癥狀更重,往往需入住重癥監護病房,并常伴有其他神經系統癥狀,如發作性睡病、眼球運動障礙和帕金森綜合征,同樣存在精神障礙以及認知功能障礙。


       抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗體陽性AE:突出表現為邊緣系統癲癇癥狀,可孤立出現,或者合并腦干腦炎、視神經炎、視網膜炎、肌病、進行性小腦變性和下丘腦功能障礙等。腦電圖存在多灶性發作間期放電,影像學上常有海馬萎縮,提示神經元損傷嚴重。患者病程進展快,對免疫調節治療反應較差,預后不良。約90%以上的患者伴有潛在惡性腫瘤。


       抗Hu/抗Yo抗體陽性AE:抗Hu、抗Yo抗體陽性AE有著類似的臨床表現,均以邊緣系統癲癇為主,但很少孤立出現,通常合并廣泛神經系統損害,如小腦變性、周圍神經病、神經根炎、神經肌病、自主神經功能紊亂等,同樣95%以上合并腫瘤,但以小細胞肺癌為主。


       抗GAD65抗體陽性、抗兩性蛋白抗體陽性AE:約25%的抗GAD65抗體陽性AE患者伴發腫瘤,多為胸腺瘤或小細胞肺癌,抗兩性蛋白抗體陽性AE同樣可見于上述腫瘤,概率超過90%,兩者均累及神經較為廣泛,可以出現腦脊髓炎、僵人綜合征、偏側舞蹈病、腦干腦炎、小腦性共濟失調等。此外,抗GAD65抗體陽性AE可合并1型糖尿病。


輔助檢查


       AE患者早期常有CNS炎癥的證據,如腦脊液蛋白升高、白細胞增多、寡克隆區帶/腦脊液IgG指數陽性。腦電圖可顯示為廣泛或局灶性持續性慢波、間歇性額區δ活動,持續2 s以上的額區δ節律(1~4 Hz)、Delta刷(見于約1/3 NMDAR抗體陽性AE),但僅具有臨床提示意義,均無特異性。


       抗神經元抗體應該將血清與腦脊液同時送檢,并注意送檢的時機,起病初期或者恢復期檢測結果可能為陰性,即抗體滴度變化與臨床癥狀的嚴重程度呈正相關。必要時需多次檢測。影像學方面,僅有部分AE患者可出現頭顱MRI的異常表現,主要累及邊緣系統,也有報道皮質、小腦、腦干受累,常見表現有內側顳葉或腦實質T2高信號。


       推薦對AE患者長期進行腫瘤檢測,功能成像-正電子發射計算機斷層顯像(FDG-PET)首選,急性期患者或硬件條件不具備時,建議行胸部、腹部、盆腔增強CT掃描,對于未發現腫瘤而胞內抗體陽性的AE患者,院外每3~6個月做1次全身腫瘤檢測,至少持續3~5年;對于細胞膜抗體陽性的AE患者不需要如此嚴格進行檢測。


       此外,應注意血清腫瘤標志物、全身相關腫瘤及其他自身免疫性疾病的篩查。


診斷與鑒別診斷 


診斷


       AE的診斷主要取決于患者血清和腦脊液中檢測到的相關自身抗體,以及免疫治療的有效性。對于臨床上頻發的DRE患者,至少檢測到一種神經抗體,腦脊液或者頭顱MRI呈現類似炎性改變,或患者本人及親屬中有自身免疫性疾病史,應該考慮AE可能。如果癲癇患者有明確的顳葉內側硬化、皮質層發育不良或海綿狀血管畸形等其他病因,那么就沒有必要進行神經抗體測定。


       目前,AE的診斷過度依賴于自身抗體的檢測及患者對免疫調節治療的反應。在AE早期,特別是自身免疫性腦炎急性期階段,其自身抗體可以是陰性,且可能對激素反應不靈敏,此類診斷標準可延誤部分AE的診斷和治療。鑒于此,AE的診斷建議分為可疑、可能、確診3個不同等級。


鑒別診斷


       自身免疫性腦炎:雖然癲癇發作可以是自身免疫性腦炎常見的臨床癥狀,但其往往伴有其他CNS損害的臨床表現,與AE有一定重疊之處,但又不完全等同。對于早期發病,特別是頻繁發作,伴或不伴其他CNS損害的癲癇患者,可考慮為自身免疫性腦炎;而以癲癇為突出臨床表現或僅有癲癇發作、病程相對較長、AEDs控制不佳,特別是“腦炎”后出現的DRE患者,可考慮為AE。


       散發性Creutzfeldt-Jakob病(sCJD):sCJD一般表現為快速進展性癡呆,出現小腦、錐體外系、視覺、行為、肌陣攣性癲癇、肌張力障礙或精神癥狀,臨床上需要與AE相鑒別,特別是VGKC抗體相關性AE,其在臨床、神經影像學、生化特性方面與sCJD表現重疊,而容易與之相混淆,血清與腦脊液抗體檢測尤為必要,以免將一個可逆性疾病誤診為不可治性的疾病。 


       無菌性腦膜腦炎相關的癲癇:Mollaret腦膜腦炎、藥物相關性腦膜腦炎(如非甾體類抗炎藥物)所致的癲癇癥狀與AE的臨床表現類似,血清或腦脊液相關抗體檢測是其鑒別要點。


治療要點


       目前缺乏對AE治療預后評估的隨機對照研究。從現有的前瞻性研究及病例回顧性研究結果分析,AE在治療上推薦使用“3M”原則:最大程度減少發作,即發作頻率至少減少50%以上;最大限度維持這種發作較少的狀態;最小藥物使用劑量。建議免疫療法聯合AEDs治療AE。


急性期——試驗診斷性治療


       首先,強調早期啟動一線免疫治療,研究顯示AE的預后與發病到治療間隔的時間有關;其次,強調全程評估并檢測腫瘤,合并腫瘤者應及時切除腫瘤。


       靜脈注射甲潑尼龍(1 g/d×3 d)沖擊治療,免疫球蛋白治療(0.4 g/kg?d×5 d,兒童推薦首選)或血漿置換(前兩者無效時選擇)是治療疑似AE患者安全、有效的治療方法。若免疫治療試驗有應答,則支持AE的診斷。尚無研究顯示激素、丙種球蛋白和血漿置換3種治療方法的優劣性,在臨床實踐中往往采取經驗性的序貫治療。


       一線免疫治療無效時,應及時啟用二線治療,如利妥昔單抗、環磷酰胺、氨甲蝶呤等可改善患者的預后和減少復發。治療4~6周后,再次進行評估:如癲癇得到控制,病情穩定,轉為慢性期治療;如仍有頻繁癲癇發作,或其他高級神經功能受損嚴重及生命體征欠穩定,考慮是否再次進行急性期治療。


慢性期——維持與鞏固


       首先,需明確是否需要長期進行免疫調節治療。現有的臨床研究結果推薦長期維持治療,中長期激素口服治療,或者口服12周以上的硫唑嘌呤,或者口服8周以上的麥考酚酯,至于療程與抗體可能具有一定相關性,減量宜慢。


       其次,AE患者選擇何種AEDs多依賴于現有的癲癇臨床用藥指南。部分AE患者在開始免疫治療前,已經使用了多種AEDs,目前尚無僅采用免疫治療AE的臨床數據。因此,至少選擇一種AEDs進行對癥治療是必要的。同時,需要考慮到AEDs的不良反應對AE的臨床癥狀。


       最后,AEDs的使用不依賴于對自身免疫性抗體的篩選。


       AE在經過治療后最需要解決的問題是防止疾病的復發,目前臨床上對于AE復發機制的認識還不足,不同類型的AE預后不同,早期、徹底的免疫治療(合并腫瘤者首先切除腫瘤),可逆轉其免疫反應所致的腦損傷,減少復發率。

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